异羟肟酸的发明原因

　　在此情形下，本发明的发明人进行了深入研究以期减少类维生素A的皮肤刺激作用并提供用于皮肤护理的外用制剂溶液。结果，合成了新型类维生素A，即异羟肟酸衍生物。进而，还发现这些异羟肟酸衍生物对皮肤具有很好的安全性且在制剂中具有较高的稳定性，不存在常规类维生素A或维生素A酸引起的皮肤刺激、变色和异味。

　　从而，本发明的目的在于提供具有类维生素A作用的新的异羟肟酸衍生物，该衍生物能够促进胶原生物合成和抑制胶原酶表达和抑制弹性酶表达，所述胶原酶为用于分解胶原的酶，所述弹性酶为用于分解弹性蛋白的酶，本发明的目的还在于提供制备所述衍生物的方法。

　　异羟肟酸是公知的金属螯合剂。从异羟肟酸的结构特性进行判断，与羰基相邻的羟胺的羟基基团与金属阳离子形成螯合作用。

　　此外，羟胺的羟基易于转化成阴离子，可类似于羧酸进行使用。本发明的发明人利用异羟肟酸的这些结构特性合成了新的类维生素A，并发现它们具有维生素A酸受体拮抗剂(agonist)的功效。目前还没有报导过具有异羟肟酸结构并具有类维生素A功能的这类化合物。

　　本发明是关于下式(I)表示的异羟肟酸衍生物[式I] 其中，R1为 或 其中R5和R6彼此独立地表示氢原子、C1-C10烷基或C3-C6环烷基;R2为CONH、NHCO、CONR7或NR7CO，其中R7表示C1-C10烷基;R3为-(CH)n-，其中n=0或1;R4为氢原子或C1-C10烷基。

　　本发明的新型类维生素A即异羟肟酸衍生物可按照以下举例的两种方法之一制备。

　　具体地说，由所述式(I)表示的异羟肟酸衍生物的制备方法包括以下步骤(1)使苯甲酸或金刚烷甲酸(adamantanecarboxylic acid)与4-氨基苯甲酸甲酯或4-氨基苯乙酸甲酯反应，以形成酰胺键;或者使苯胺或金刚胺(adamantamine)与对苯二酸单甲酯反应，以形成酰胺键;(2)对在所述步骤中形成的苯甲酰胺的酰胺键用烷基取代;

　　水解在所述步骤中形成的苯甲酰胺或烷基取代的苯甲酰胺的酯键;和(4)将通过所述水解而形成的酸转化成异羟肟酸。

　　特别是，在制备异羟肟酸衍生物的最后步骤中，采用没有保护/脱保护反应的一步法以提高效率。